关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知
国食药监注[2010]129号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据《药品注册管理办法》，为指导药物研究开发，国家局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》，现予印发，请参照执行。
国家食品药品监督管理局
二○一○年四月一日
药物致癌试验必要性的技术指导原则
1.前言
致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。
2.历史背景
在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。
自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。
2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。
3.本指导原则的目的和适用范围
本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验，以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。
确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素：预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。
本指导原则适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药。其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。
鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。
4.进行致癌试验的考虑因素
4.1 期限和暴露量
预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月，可能连续用药达6个月。
某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物，一般也需进行致癌试验。某些可能导致暴露时间延长的释药系统，也应考虑进行致癌试验。
除非有潜在致癌因素存在，短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。
4.2 潜在致癌因素
如果某些药物存在潜在致癌的担忧因素，可能需要进行致癌试验。应慎重评价这些潜在致癌因素，因为这是大多数药物进行致癌试验的最主要理由。应考虑的几个因素包括：（1）已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性；（2）其构效关系提示致癌的风险；（3）重复给药毒性试验中有癌前病变的证据；（4）导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。
4.3 适应症和患者人群
当特定适应症人群的预期寿命较短时（如2～3年之内），可能不要求进行长期致癌试验。用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物，通常不需要进行致癌试验。当抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命的情况下，后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时，通常需要进行致癌试验。
4.4 给药途径
动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验；此种情况下，应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。
4.5 全身暴露的程度
局部用药（如皮肤和眼科用药）可能需要进行致癌试验。系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用；若有潜在光致癌性担忧，可能需要进行皮肤给药致癌试验（通常用小鼠）。除非有明显的全身暴露或相关担忧，经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验。
对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况，若已有原化合物致癌试验数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据。当药物暴露量和毒性发生变化时，可能需进行桥接研究来确定是否需要进行新的致癌试验。对于酯类和络合衍生物，上述类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。
4.6 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法（如重组DNA技术）生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物，可能需要特殊考虑。
对于替代治疗的内源性物质（浓度在生理水平），尤其是当同类产品（如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素）已有临床使用经验时，通常不需要进行致癌试验。
若从疗程、临床适应症或患者人群的角度考虑存在担忧因素，且中和抗体的产生并未使重复给药毒性试验的结果失去评价意义，内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况下可能仍需要进行长期致癌性评价：1）其生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变。3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。
5.附加试验的必要性
动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议，作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时，可能需要做进一步的研究，探讨其作用机制，以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。
6.进行致癌试验的时间安排
当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。
对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市，尤其是没有满意的治疗方法时。
参考文献
（1）ICH，S 1A-药物致癌试验必要性的指导原则。
（2）《药品注册管理办法》,国家食品药品监督管理局，2007。
（3）《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》，国家食品药品监督管理局药品审评中心，2006。
青海省建设工程造价管理办法
青海省人民政府
青海省人民政府令
第79号
《青海省建设工程造价管理办法》已经2011年8月3日省人民政府第85次常务会议审议通过，现予公布，自2011年10月1日起施行。
省长 骆惠宁
二○一一年八月十四日
青海省建设工程造价管理办法
第一章 总则
第一条 为加强建设工程造价管理，规范建设工程造价计价行为，合理确定和有效控制工程造价，维护工程建设各方的合法权益，根据《中华人民共和国建筑法》、《青海省建筑市场管理条例》等有关法律、法规，结合本省实际，制定本办法。
第二条 本省行政区域内建设工程造价计价活动及其监督管理适用本办法。
国家对交通、水利、电力等专业工程造价有规定的，从其规定，没有规定的，参照本办法有关规定。
第三条 本办法所称工程造价是指建设工程项目从筹建到竣工验收、交付使用所需的全部费用。包括建筑安装工程费、工程建设其他费、设备及工器具购置费、预备费、税费和贷款利息，以及按国家规定应当计入工程造价的其他费用。
第四条 省人民政府住房城乡建设行政主管部门负责全省建设工程造价的监督管理工作，州(地、市)和县人民政府住房城乡建设行政主管部门负责本行政区域内建设工程造价的监督管理工作。
县级以上人民政府发展改革、财政、审计等行政主管部门，按照各自的职责负责相关的建设工程造价管理工作。
第五条 省工程造价管理机构具体负责工程造价的监督管理，其职责是：
(一)编制全省建设工程定额，拟定全省统一的建设工程造价计价办法、计价依据；
(二)建立工程造价信息社会服务平台，采集市场信息，测算和发布工程造价信息；
(三)监督指导各类建设工程定额的实施，负责建设工程造价纠纷的行政调解；
(四)负责工程造价咨询单位和造价专业技术人员的管理和执业情况的考核等工作。
第六条 建设工程造价行业协会应当加强行业自律，发挥行业指导、服务和协调作用。
第二章 建设工程计价依据
第七条 建设工程计价依据包括：
(一)工程估算指标、概算指标；
(二)工程量清单计价规范；
(三)工程定额(包括概算定额、预算定额、消耗量定额、消耗量定额基价、其他费用定额、计算规则等)；
(四)劳动定额、工期定额；
(五)工程建设人工、材料(设备)及施工机械台班预算价格、指导价格及市场价格信息；
(六)设计施工图等工程资料；
(七)国家和本省规定的其他有关计价依据。
第八条 建设工程计价依据按照以下规定制定和发布：
(一)建设工程投资估算指标、概算指标，由省发展改革部门会同省财政、住房城乡建设行政主管部门制定发布；
(二)房屋建筑工程与市政基础设施建设工程定额、劳动定额、工期定额等的编制和调整，由省住房城乡建设行政主管部门征求省发展改革、财政行政主管部门意见后发布；
(三)工程量清单计价办法和工程建设人工、材料(设备)及施工机械台班预算价格，由省住房城乡建设行政主管部门制定发布；
(四)执行国家行业专业工程造价依据的交通、水利、电力等部门，结合本省实际制定的地方性补充定额，由有关行政主管部门征求省发展改革、财政、住房城乡建设行政主管部门意见后发布。第九条鼓励在工程造价计价管理和计价中开发应用计算机应用软件。对采用国家规范和本省计价定额开发的建设工程造价计算机应用软件，在推广使用前，由省工程造价管理机构组织鉴定。第十条鼓励工程建设单位、施工企业参照国家和本省制定的计价依据，编制能反映本企业技术水平和管理水平的企业内部定额。
企业内部定额中的商业秘密受法律保护。
第三章 工程造价文件的编制
第十一条 建设工程造价文件的编制应当符合下列规定：
(一)政府投资项目的投资估算，由具有相应资质的工程咨询机构、工程造价咨询机构，依据国家和本省建设工程计价依据、投资估算编制办法编制，报建设项目审批主管部门核准；
(二)政府投资项目的设计概算，由具有相应资质的设计单位或者工程造价咨询机构，根据已批准的可行性研究报告、初步设计、国家和本省建设工程计价依据及设计概算编制办法编制，报建设项目主管部门审批；
(三)施工图预算，由建设单位委托的工程设计单位、工程造价咨询机构，依据工程设计图、工程计价依据、经批准的设计概算及施工图预算编制办法编制；
(四)工程量清单和招标控制价，应当由具有相应资格的工程造价咨询机构按照建设工程计价依据编制，并经建设单位认可。符合自行招标条件的建设单位也可按照建设工程计价依据和相关造价信息编制确定；
(五)投标报价，由投标企业依据国家和本省建设工程计价依据，结合本企业的技术条件、管理水平自主确定。报价明显低于其他投标平均报价的，应有合理性说明。
第十二条 除国家另有规定外，全部或部分使用国有资金以及政府融资的建设工程项目依法进行招标的，应当采用工程量清单计价模式，并按国家和本省建设工程计价依据编制招标控制价；非国有资金的建设项目，推行工程量清单计价模式。
第十三条 工程量清单是招标文件的组成部分，招标人提供的工程量清单必须准确、规范。
招标人不得擅自修改工程量清单、工程招标控制价等招标文件的实质性内容。招标文件对施工工期、工程质量有特殊要求的，在确定工程招标控制价时，应计入相应的措施费用。
第十四条 建设工程造价中的下列规费，按照规定标准计取，不得作为招标投标的竞争性费用：
(一)社会保障费：包括养老保险、失业保险、医疗保险、工伤保险等；
(二)安全文明施工措施费；
(三)住房公积金；
(四)工程排污费；
(五)国家和本省规定的其他费用。
第四章 工程计价管理
第十五条 政府投资的建设工程项目，经批准的投资估算或者设计概算是该建设项目的投资最高限额，未经建设项目审批主管部门核准，不得突破。
第十六条 依法招标的项目，招标人与中标人应当在规定的时间内按招标文件和投标文件签订施工合同。招标人不得再向中标人提出压价要求，不得再订立背离招投标文件实质性内容的其他协议。
第十七条 建设工程项目发包、承包双方应当签订《建设工程施工合同》，合同应对下列工程计价事项作出约定：
(一)工程计价方式；
(二)预付工程款的数额、支付时限以及抵扣方式；
(三)工程进度款的支付方式、数额以及支付时限；
(四)工程施工中发生变更时，工程价款的调整方法、索赔方式、支付时限要求以及金额支付方式；
(五)约定承担风险的范围、幅度以及超出约定范围、幅度的调整方法；
(六)工程竣工价款的结算、结算审核与支付方式、数额以及支付时限；
(七)工程质量保证金的数额、预扣方式以及返还时限；
(八)发生工程价款纠纷的解决方式；
(九)双方认为应当约定的其他工程造价计价事项。
第十八条 建设单位在施工合同签订三十日内，在办理《建筑工程施工许可证》时，应将施工合同副本、招标控制价、中标价格等工程项目计价文件，报县级以上住房城乡建设行政主管部门备案。
第十九条 建设工程竣工结算文件应当依据施工合同、国家和本省建设工程计价依据、工程结算编制办法、经批准的设计概算、招投标文件、实际完成的工程量，以及设计变更、双方确认的经济签证凭证编制。
建设工程竣工结算文件经发包方认可并签章，即作为工程结算款支付和财务决算的依据。
第二十条 发包方、承包方应在施工合同约定的时间内办理工程竣工结算。承包方在提交建设工程竣工报告时，应向发包方提交竣工结算文件和完整的竣工结算资料。发包方应在施工合同约定时间内予以核对，或在收到竣工结算文件之日起三十日内作出审核结论。政府投资的重点项目竣工结算期限可延长三十日。逾期未作出审核结论的，视为认可。承包方逾期不提供结算文件和结算资料，经发包方书面催促，过十四日仍不答复的，发包方有权根据已有资料进行审核。
因逾期结算而产生的费用由责任方承担。
第二十一条 当事人双方对工程竣工结算有争议的，可以通过以下方式解决：
(一)由双方当事人协商解决；
(二)向工程造价管理机构申请行政调解；
(三)向仲裁机构申请仲裁或向人民法院提起诉讼。
第五章 工程造价咨询执业管理
第二十二条 工程造价咨询机构应当依法取得由国家或者省人民政府住房城乡建设行政主管部门颁发的工程造价咨询企业资质证书，并在其资质范围内从事工程造价咨询服务活动。
省外工程造价咨询机构在本省行政区域内从事建设工程造价咨询经营服务活动的，应到省人民政府住房城乡建设行政主管部门备案，并接受工程所在地县级以上人民政府住房城乡建设行政主管部门的监督管理。
第二十三条 建设工程造价执业人员应当依法取得相应的造价工程师或造价员资格，注册登记后，方可在其资格范围内按照相关执业准则和规范，从事建设工程造价计价活动。
建设工程造价文件应由具有相应资格的注册造价工程师、造价员编制。
第二十四条 建设项目工程造价文件由编制单位出具。负责编制文件的注册造价工程师、造价员应当签字并加盖执业专用印章。编制单位和工程造价文件编制人员应对其编制的工程造价文件规范性、准确性、合理性负责，并承担相应的法律责任。
第二十五条 工程造价咨询机构不得有下列行为:
(一)超越资质和等级许可，承揽工程造价咨询业务；
(二)伪造、涂改、倒卖、出租、出借资质证书、执业专用印章，或者以其他形式非法转让资质证书和执业专用印章;
(三)转让、转包承接的工程造价咨询、招投标计价业务；
(四)不按国家和本省工程计价依据规定计价，出具虚假工程造价文件；
(五)对同一建设工程项目的发包人、承包人或者两个以上投标人提供工程造价计价、招投标计价服务；
(六)法律、法规、规章禁止的其他行为。
第二十六条 工程造价咨询执业人员不得有下列行为:
(一)伪造、涂改、倒卖、出租、出借、转让执业专用印章：
(二)以个人名义承揽工程造价咨询业务，同时在两个或者两个以上单位执业；
(三)不按国家和本省工程计价依据规定计价，出具虚假工程造价文件；
(四)法律、法规、规章禁止的其他行为。
第二十七条 省工程造价管理机构应定期进行工程造价咨询机构的业绩考核，建立工程造价咨询单位的信用档案。从事建设工程造价咨询活动的企业和执业人员，应当接受相关行政管理部门和工程造价管理机构的监督管理。
第六章 法律责任
第二十八条 违反本办法规定的行为，法律、法规有处罚规定的，从其规定。
第二十九条 未取得工程造价咨询企业资质的单位从事工程造价咨询服务的，其出具的工程造价文件无效，县级以上人民政府住房城乡建设行政主管部门应责令其停止违法活动，处以一万元以上三万元以下罚款。
未取得建设工程造价师、造价员资格，或虽取得相应资格但未经注册从事工程造价咨询服务活动的，出具的工程造价文件无效，由县级以上人民政府住房城乡建设行政主管部门责令停止违法活动，可处以一千元以上三千元以下罚款。
第三十条 违反本办法规定，省外工程造价咨询机构在本省行政区域内从事建设工程造价咨询经营服务活动不备案的，由省人民政府住房城乡建设行政主管部门给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，可处以五千元以上二万元以下的罚款。
第三十一条 违反本办法第二十五条、第二十六条规定的，由县级以上人民政府住房城乡建设或有关行政主管部门给予警告，责令限期改正，有违法所得的，没收违法所得，并处以违法所得三倍以下，不超过三万元的罚款；没有违法所得的，处以一千元以上一万元以下罚款。构成犯罪的，依法追究刑事责任。
工程造价文件编制单位、执业人员违反本办法规定，造成所编制的工程造价文件错误，致使发包方或者承包方遭受损失的，应当依法承担相应的赔偿责任，县级以上人民政府住房城乡建设或有关行政主管部门将其不良行为记入信用档案，并予以公示。
第三十二条 招标人或工程项目建设单位委托无相应资质的单位、人员编制工程造价文件；擅自修改工程量清单、招标控制价等招标文件的实质性内容，不按中标价订立合同，或不按规定进行施工合同备案的，县级以上人民政府住房城乡建设或有关行政主管部门应责令限期改正，可处以三千元以上一万元以下罚款。
第三十三条建设工程造价行政管理人员在工程造价行政审批和监督管理工作中玩忽职守、滥用职权、徇私舞弊的，依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。
第七章 附则
第三十四条 本办法自2011年10月1日起施行。